En svensk forskargrupp ledd av professor Eva Hedlund har gjort ett genombrott kring ALS. I en ny studie visas att mitokondrierna – cellens kraftverk – fungerar sämre i motorneuroner – cellerna som styr våra muskler.

Amyotrofisk lateral skleros (ALS) är en dödlig sjukdom som drabbar kroppens motoriska nerv­celler, så kallade motorneuroner. Dessa celler gör att vi kan röra våra muskler – från att lyfta en arm till att andas. Vid ALS förtvinar motorneuronerna gradvis, vilket leder till muskelsvaghet, förlamning och till slut död. Men varför just dessa nervceller drabbas har länge varit ett mysterium.

Nu har svenska forskare, ledda av professor Eva Hedlund, kommit ett steg närmare svaret. I en ny studie som publicerats i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications visar teamet att ett tidigt problem i ALS är att mitokondrierna fungerar sämre i just motorneuroner. Detta sker långt innan cellerna dör eller proteiner börjar klumpa ihop sig, något som tidigare betraktats som sjukdomens startpunkt.

Eva Hedlund är professor i neurokemi vid Institutionen för biokemi och biofysik vid Stockholms universitet.

– Olika degenerativa sjukdomar som påverkar vårt nervsystem, som till exempel ALS, Alzheimers sjukdom eller Parkinsons sjukdom, karaktäriseras av att det är en typ av nervceller som selektivt förlorar sin förmåga allra först och ger upphov till de symtom som ses i just den sjukdomen. Det är alltid frågeställningen med den här typen av sjukdomar: Varför den här cellen och inte andra, något som vi försökt att besvara i vår studie, säger Eva Hedlund till Epoch Times och fortsätter:

– De här stora kraftfulla cellerna styr vår muskulatur, och att de är så känsliga i ALS kan ha ett samband med att de är väldigt stora och energikrävande. De har långa utskott, axoner, som kontaktar muskler i hela kroppen, ibland på avstånd mer än en meter bort. Det ställer stora krav på cellens energiförsörjning för att transporten av signaler ska fungera. Det gör motorneuroner särskilt känsliga för minsta störning i mitokondriernas funktion.

Studien visar att motorneuroner hos personer med genetiska former av ALS redan tidigt visar tecken på att deras mitokondrier inte producerar energi som de ska. Andra nervceller som inte bryts ner i sjukdomen visade inte på dessa fel.

För att studera sjukdomen använde forskarna en metod som bygger på stamceller. Genom att ta en hudcell från en patient och omprogrammera den till en stamcell kan man följa en cells hela livsförlopp i laboratoriemiljö. Metoden möjliggör att man kan producera nervceller med exakt samma genetiska uppsättning som patientens egna.

Tekniken, som belönades med Nobelpriset 2012, har revolutionerat forskningen eftersom den gör det möjligt att studera levande mänskliga nervceller och man inte längre behöver förlita sig på vävnad från avlidna, där de mest känsliga cellerna ofta redan är förstörda.

Med hjälp av gensaxen CRISPR kunde forskarna skapa genetiskt identiska cellinjer med och utan mutationer för att på så sätt kunna studera effekten av ALS-orsakande mutationer.

CRISPR – ett kraftfullt genetiskt verktyg som belönades med Nobelpriset i kemi 2020 – gör det möjligt att med mycket hög precision klippa och redigera DNA. Med tekniken kan forskare ändra eller ta bort enskilda byggstenar i arvsmassan, vilket gör det möjligt att återskapa mutationer som orsakar sjukdom, och därefter jämföra effekterna i laboratorie­miljö. Det gav dem ett ovanligt klart jämförelseunderlag.

RNA-sekvensering – en metod som kartlägger vilka gener som är aktiva i en cell genom att läsa av dess budbärar-RNA (mRNA), molekyler som visar vilka gener som är aktiva i cellen – avslöjade att mitokondrierna i de sjukdomspåverkade motorneuronerna inte fungerade som de skulle och inte heller transporterades de ut lika effektivt i motorneuronens axoner. De nådde därmed inte de delar av nervcellen där energibehovet är som störst. Detta mönster gick igen oavsett mutationstyp – ett tydligt tecken på att mitokondriernas roll är central i sjukdomsförloppet.

Problemen kunde kopplas till såväl FUS- och TDP-43-mutationer som till C9orf72.

C9orf72 är en gen där en viss typ av upprepad DNA-sekvens kan expandera kraftigt och störa cellens funktion. Denna mutation är den vanligaste genetiska orsaken till både ALS och pannlobsdemens (FTD), och leder till att cellerna ansamlar toxiska molekyler som skadar nervsystemet. Upptäckten stärker forskarnas hypotes om att mitokondrierna kan vara en gemensam måltavla för framtida behandling, oberoende av exakt genetisk orsak.

Forskningen kring genetiska orsaker till ALS har även lett till att vissa läkemedel utvecklats för en liten grupp patienter. Tofersen är ett av dessa och godkändes nyligen i USA. Det riktar sig till personer med SOD1-mutation, en förändring i en gen som normalt kodar för ett enzym kallat superoxiddismutas, ett enzym som skyddar celler från skador orsakade av fria radikaler. Vid mutation produceras en felaktig version av detta enzym som kan bilda klumpar och skada nervceller. Tofersen fungerar genom att minska produktionen av det skadliga proteinet.

Även om detta bara gäller en begränsad patientgrupp ses det som ett bevis på att målinriktad behandling är möjlig. Det väcker hopp – men också insikten om hur komplex sjukdomen är.

Det långsiktiga målet är att i framtiden kunna identifiera ALS mycket tidigt.

Eva HedlundProfessor i neurokemi, Stockholms universitet

ALS är en sjukdom som drabbar både den som insjuknar och hela dess omgivning hårt. I dag finns inget botemedel och den genomsnittliga överlevnaden är tre till fem år efter diagnos. Men forskningen går snabbt framåt.

Eva Hedlund berättar att hon och hennes kollegor ofta får kontakt med patienter och anhöriga som vill bidra till forskningen eller bara höra hur det går. Det gör starkt intryck, och påminner dem om varför arbetet i labbet är så viktigt.

Hon framhåller att det inte finns någon garanti för snabba genombrott, men att mönstren forskarna nu ser i cellerna – tillsammans med verktygen som finns tillgängliga – ger större möjligheter än tidigare.

Flera internationella grupper har påbörjat liknande studier och bekräftar många av resultaten från Eva Hedlunds laboratorium. Det är ett viktigt steg i att förstå vad som faktiskt orsakar sjukdomen – och hur man eventuellt kan bromsa den.

– Ett långsiktigt mål är att i framtiden kunna identifiera ALS mycket tidigt, alltså innan de första symtomen uppstår, för att i bästa fall kunna ingripa innan sjukdomen får fäste, säger Eva Hedlund.

En särskild utmaning med ALS är att ungefär 85–90 procent av fallen uppstår utan känd genetisk orsak – så kallad sporadisk ALS. Endast 10–15 procent är kopplade till ärftliga mutationer. Det gör att mycket forskning utgår från just dessa genetiskt definierade former eftersom de går att modellera i labbet.

Eva Hedlund och andra forskare menar dock att vissa processer – som mitokondriell svikt – sannolikt förekommer även i den sporadiska formen. Därför kan insikter från den genetiska forskningen i framtiden komma fler till nytta.

Eva Hedlunds forskargrupp fortsätter nu att kartlägga hur energiförsörjningen påverkas i de känsligaste cellerna och om det finns sätt att skydda dem – innan förbindelsen mellan nerv­cell och muskel bryts.

Det som gör den svenska studien särskilt viktig är att den lyckats visa ett gemensamt sjukdomsmönster i flera genetiska ALS-varianter med hjälp av avancerade tekniker och systematiska jämförelser. Många tidigare studier har bara analyserat enskilda mutationer eller vävnad från avlidna.

Att forskarteamet har kombinerat CRISPR-redigering, iPS-celler och singelcell-analys har varit avgörande. Det möjliggör att följa exakt när, var och hur skador uppstår i levande mänskliga nervceller med samma genetiska bakgrund, något som inte varit möjligt tidigare.

Forskarna hoppas nu att deras arbete kan bli en grund för framtida samarbete och terapiförsök. Flera internationella centra visar redan intresse.

Forskarnas nästa mål är att testa om de tidiga skadorna i mitokondrierna går att påverka med läkemedel eller genetiska verktyg. Om energibalansen i motorneuronerna kan stabiliseras tidigt finns hopp om att bromsa sjukdomsförloppet innan de första symtomen utvecklas.